Проблемы с памятью при синдроме Дауна связаны с "темной материей" генома

У людей с синдромом Дауна как правило наблюдаются проблемы с памятью и обучением. Ранее это связывали с аномалиями в гиппокампе. В новом исследовании ученые описали конкретный ген, который менее активен в мозге людей с синдромом Дауна и потенциально может способствовать дефициту памяти.
Синдром Дауна — это генетическое заболевание, вызванное наличием дополнительной копии хромосомы 21, также известной как трисомия 21. Это наиболее распространенная генетическая причина умственной отсталости, от которой, по оценкам, страдают пять миллионов человек во всем мире.
Традиционно основное внимание в геномике уделялось генам, кодирующим белки, которые у человека составляют всего около 2% всего генома. Остальное — это "темная материя", включающая обширные участки некодирующих последовательностей ДНК, которые не производят белки. Однако в последних исследованиях все чаще признается их роль в регулировании активности генов, влиянии на генетическую стабильность и содействии возникновению сложных признаков и заболеваний.
Исследователи из Центра геномной регуляции обнаружили, что ген Snhg11 имеет решающее значение для функционирования и формирования нейронов в гиппокампе. Эксперименты на мышах и тканях человека показали, что этот ген менее активен в мозге с синдромом Дауна, что потенциально способствует дефициту памяти, наблюдаемому у людей, живущих с этим заболеванием.
Snhg11 — это один ген, обнаруженный в "темной материи". Это длинная некодирующая РНК, особый тип молекулы РНК, которая транскрибируется с ДНК, но не кодирует белок. Некодирующие РНК являются важными регуляторами нормальных биологических процессов, и их аномальная экспрессия ранее была связана с развитием таких заболеваний как рак. Исследование является первым доказательством того, что некодирующая РНК играет решающую роль в патогенезе синдрома Дауна.
Авторы изучали гиппокамп на моделях мышей с генетическим составом, аналогичным синдрому Дауна у людей. В гиппокампе много разных типов клеток, и цель исследования заключалась в том, чтобы понять, как наличие дополнительной хромосомы 21 влияет на эти клетки.
Исследователи выделили ядра из клеток головного мозга и использовали метод, называемый секвенированием одноядерной РНК, чтобы увидеть, какие гены активны в каждой клетке. В клетках зубчатой извилины исследователи обнаружили значительное снижение экспрессии Snhg11. Также ученые зафиксировали более низкие уровни Snhg11 в тех же типах тканей посмертного мозга человека с трисомией 21, что потенциально позволяет распространить выводы исследования на людей.
Чтобы понять влияние снижения экспрессии Snhg11 на когнитивные функции и функции мозга, исследователи экспериментально снизили активность гена в мозге здоровых мышей. Они обнаружили, что низких уровней Snhg11 достаточно для снижения синаптической пластичности, то есть способности нейронных связей укрепляться или ослабевать с течением времени. Синаптическая пластичность имеет решающее значение для обучения и памяти.
Чтобы понять реальное влияние своих выводов, исследователи также провели различные поведенческие тесты на мышах. Эти эксперименты подтвердили, что низкие уровни Snhg11 приводят к таким же проблемам с памятью и обучением, как и при синдроме Дауна, что позволяет предположить, что этот ген регулирует функцию мозга.
Snhg11 ранее был связан с разрастанием клеток при различных типах рака. Исследователи планируют провести дальнейшие тесты, чтобы выяснить точные механизмы работы гена и получить информацию, которая может открыть потенциальные возможности для новых терапевтических вмешательств. Они также будут исследовать, могут ли другие гены, включающие длинные некодирующие РНК, многие из которых еще предстоит открыть, также способствовать умственной отсталости.
"Существует множество мер, помогающих людям с синдромом Дауна жить самостоятельно, но лишь немногие из них являются фармакологическими. Подобные исследования помогают заложить основу для поиска стратегий, которые помогут улучшить память, внимание и языковые функции или предотвратить снижение когнитивных функций, связанное со старением", — говорит соавтор научной работы Мара Дирсен.
Исследование опубликовано в Molecular Psychiatry.
Редактор: Юлия Тислер