Информацию, хранящуюся в наших хромосомах, можно сравнить с руководством по эксплуатации для всего организма. При этом, все клетки тела содержат одни и те же наборы генов и инструкции. Тем не менее разные типы клеток выполняют совершенно разные функции и имеют разные характеристики. Как это возможно? 

Ответ заключается в регуляции генов, которая позволяет клеткам выбирать конкретные инструкции и активировать определенный набор генов. Так, например, мышечные, кишечные и нервные клетки могут выполнять свои специализированные функции. Кроме того, активность генов должна постоянно настраиваться, чтобы адаптироваться к изменяющимся условиям в нашем организме и окружающей среде. Если в этих процессах происходит сбой, это может привести к серьезным нарушениям, таким как рак или аутоиммунные заболевания. Поэтому понимание регуляции активности генов было важной целью на протяжении многих десятилетий, сообщается на сайте Нобелевского комитета.

Виктор Эмброс и Гэри Равкан в начале 1990-х открыли микроРНК, новый класс молекул РНК, которые играют решающую роль в регуляции генов и развитии и функционировании организмов. Более того, они выявили совершенно новый принцип, который оказался важным для многоклеточных, включая человека. 

Все казалось понятным

Нобелевская премия этого года вручена за открытие жизненно важного регуляторного механизма, используемого в клетках для контроля активности генов. Генетическая информация перетекает из ДНК в информационную или матричную РНК (мРНК) через процесс, называемый транскрипцией, а затем в клеточный аппарат для производства белков — рибосому. Там мРНК "переводятся", чтобы полипептиды синтезировались в соответствии с генетическими инструкциями, хранящимися в ДНК. С середины 20-го века несколько самых фундаментальных научных открытий объяснили, как протекают эти процессы.

В 1960-х годах было показано, что специализированные белки, известные как факторы транскрипции, могут связываться с конкретными областями ДНК и контролировать поток генетической информации, определяя, какие мРНК производятся. С тех пор были идентифицированы тысячи факторов транскрипции, и долгое время считалось, что основные принципы были известны. Однако в 1993 году лауреаты Нобелевской премии этого года опубликовали неожиданные результаты, описывающие новый уровень регуляции генов, который оказался весьма значимым и сохранялся на протяжении всей эволюции.

Небольшой червь меняет науку

В конце 1980-х годов Виктор Эмброс и Гэри Равкан были постдокторантами в лаборатории Роберта Хорвица, который был удостоен Нобелевской премии в 2002 году, вместе с Сиднеем Бреннером и Джоном Салстоном.

В лаборатории Хорвица Эмброс и Равкан изучали круглого червя длиной 1 мм, C. elegans. Несмотря на свой небольшой размер, он обладает многими специализированными типами клеток, такими как нервные и мышечные, которые также встречаются у более крупных и сложных животных, что делает его полезной моделью для исследования того, как ткани развиваются и созревают в многоклеточных организмах.

Будущие нобелевские лауреаты интересовались генами, которые контролируют время активации различных генетических программ, гарантируя, что все типы клеток развиваются в свое, нужное время. Они изучали два мутантных штамма червей, которые демонстрировали дефекты в этом процессе. 

Ученые хотели идентифицировать мутировавшие гены и понять их функцию. Ранее Эмброс показал, что ген lin-4, по-видимому, является отрицательным регулятором гена lin-14. Однако то, каким образом блокируется активность lin-14, было неизвестно. Ученые были заинтригованы этими мутантами и их потенциальной связью и решили разгадать тайну.

После своего постдокторского исследования Виктор Эмброс проанализировал lin-4 в своей недавно созданной лаборатории в Гарвардском университете. Методическое картирование позволило клонировать ген и привело к неожиданному открытию. Ген lin-4 производил необычно короткую молекулу РНК, в которой отсутствовал код для синтеза белка. Эти удивительные результаты предполагали, что эта небольшая РНК из lin-4 отвечала за ингибирование lin-14. Но как это может работать?

Параллельно Гэри Равкан исследовал регуляцию гена lin-14 в своей недавно созданной лаборатории в Массачусетской больнице общего профиля и Гарвардской медицинской школе. Вопреки тому, что тогда было известно о регуляции генов, он показал, что подавление lin-4 не препятствует производству мРНК из lin-14. Регуляция, по-видимому, происходит на более поздней стадии процесса экспрессии гена, через прекращение синтеза белка. Эксперименты также выявили сегмент в мРНК lin-14, который был необходим для его подавления lin-4. 

Два лауреата сравнили свои результаты, что привело к прорывному открытию. Короткая последовательность lin-4 совпала с комплементарными последовательностями в критическом сегменте мРНК lin-14. Эмброс и Равкан провели дополнительные эксперименты, показывающие, что микроРНК lin-4 выключает lin-14, связываясь с комплементарными последовательностями в его мРНК, блокируя производство белка lin-14. Таким образом был открыт новый принцип регуляции генов при помощи ранее неизвестного типа РНК, микроРНК.

Оглушительная тишина

Результаты были опубликованы в 1993 году в двух статьях в журнале Cell^1,2 и первоначально были встречены почти оглушительным молчанием научного сообщества. Дело в том, что необычный механизм регуляции генов сочли особенностью C. elegans, вероятно, не имеющей отношения к людям и другим более сложным животным.

Но все изменилось в 2000 году, когда исследовательская группа Равкана объявила об открытии другой микроРНК, кодируемой геном let-7. В отличие от lin-4, ген let-7 был высококонсервативным и встречался у всех представителей животного мира. Статья вызвала большой интерес, и в последующие годы были идентифицированы сотни различных микроРНК. Сегодня мы знаем, что у людей существует более тысячи генов для различных микроРНК, и что их регуляция универсальна для многоклеточных организмов.

Регуляция генов микроРНК, впервые открытая Эмбросом и Равканом, работает уже сотни миллионов лет. Этот механизм способствовал эволюции все более сложных организмов. Из генетических исследований мы знаем, что без микроРНК клетки и ткани не могут нормально развиваться. Аномальная регуляция может способствовать возникновению рака, а мутации в генах, кодирующих микроРНК, вызывают такие состояния, как врожденная потеря слуха, заболевания глаз и скелета.