Согласно демографическим прогнозам ООН, к середине этого века количество людей старше 65 лет увеличится до более чем 1,5 миллиарда человек. Что это значит для общества, если к тому времени мы не сможем найти лекарство от болезней Альцгеймера или Паркинсона, которые разрушают мозг и центральную нервную систему?

У нас уже есть проблемы, потому что продолжительность жизни увеличилась, и уровень медицины, по крайней мере, в Европе и Северной Америке, значительно улучшился. Мы видим, что, то же самое происходит в Азии и Африке. Возраст является основным фактором риска большинства заболеваний головного мозга, особенно тех, которые вызывают ослабление и гибель нервных клеток.

Если мы не сможем найти способ эффективной ранней диагностики, не научимся обнаруживать эти болезни до того, как они проявят видимые симптомы, не начнем применять лечение, которое замедлило бы течение болезни, то нам придется тратить очень много денег на заботу об этих людях. Эти расходы сильно раздуются, по сравнению с нынешними суммами.

Глядя на эти прогнозы, главам государств и политикам следует уже сейчас подумать о том, чтобы выделить достаточные ресурсы на исследования, раннюю диагностику и поиск лекарств от этих болезней.

Для сравнения, Ричард Никсон в 1970-х годах заявил, что под его руководством рак будет искоренен за десять лет. В США на это выделяли довольно большие деньги, но за десять лет рак никуда не исчез. Мы только сейчас наблюдаем первые настоящие прорывы в лечении рака, хотя исследования в этой области получают в десятки раз большую поддержку, чем изучение заболеваний нервной системы. У нас наконец-то есть все еще очень дорогие, но уже очень эффективные лекарства от рака. В случае с нейродегенеративными заболеваниями нам похвастаться нечем.

Если начать финансировать исследования этих болезней прямо сейчас, когда мы увидим первые результаты? В инженерии фундаментальная наука часто находится более чем в 30 годах от массового производства.

Так много времени это, может быть, не займет? Благодаря достижениям в области генной инженерии и инфотехнологий биология и биомедицина продвинулись вперед гигантскими шагами. Сильно развилась технология нейровизуализации, которая позволяет наблюдать за тем, что происходит в живом мозгу. В университетских лабораториях и небольших компаниях уже есть препараты от болезней Паркинсона и Альцгеймера, которые могут замедлить эти заболевания, по крайней мере, у подопытных животных. Если какой-то из них окажется эффективным, можно будет говорить о десяти годах.

Радикальные изменения, которые позволили бы нам заранее выявлять людей в зоне риска, и лечить их за два-три года до появления видимых симптомов, еще далеко.

Я также твердо верю в технологию стволовых клеток. Лучшая стволовая клетка в мире — это оплодотворенная яйцеклетка, из которой развиваются все наши клетки и органы. Эти клетки можно выращивать и в пробирке: воздействуя на них, мы можем определить, какими клетками они станут.

Если мы знаем, как это сделать…

На сегодняшний день мы знаем, например, как сделать из них клетки сердечной мышцы и различные клетки мозга. Для лечения болезни Паркинсона нам нужны новые нервные клетки, называемые дофаминовыми нейронами. Они производят и выделяют химическое вещество, которое связывается с другими клетками мозга, активирует их и позволяет нам двигаться скоординировано. У человека с болезнью Паркинсона эти дофаминовые клетки мозга чахнут. К моменту постановки диагноза половина нейронов, вырабатывающих дофамин, мертвы, а почти две трети от оставшихся сильно ослаблены.

Мы могли бы вырастить их в пробирке и добавить в мозг. Технология получения больших количеств дофаминовых нейронов существует в нескольких странах, и эксперименты хорошо воспроизводимы. Испытания на пациентах с болезнью Паркинсона начались в Швеции, Англии, США и Японии. Я надеюсь, что все будет в порядке. В этих странах прежде, чем отрезать, замеряют очень много раз.

Но есть и такие заболевания мозга как депрессия и шизофрения. Они очень сложны и в их случае временные рамки совершенно другие — тут я ничего не могу обещать.

С другой стороны, мы должны понимать, что у нас есть 2x10¹¹ звезд в Млечном Пути. В нашем мозгу примерно столько же нервных клеток. Сложность нашего мозга по количеству элементов сравнима с Млечным Путем. Однако нейроны образуют синаптические связи с другими нейронами, что является их основной задачей.

Чего звезды не делают.

Именно. В мозгу 10¹⁴ синаптических связей, а это значит, что наш мозг примерно в тысячу раз сложнее Млечного Пути. Теперь мы можем спросить, на скольких небесных телах уже побывали люди. Ответ — на Луне. Так как же мы надеемся понять гораздо более сложную систему, финансируя ее исследования во много раз меньше, чем попытки полететь на Луну. По сравнению с нашим мозгом Млечный Путь — пустяк.

В то же время это очень прочная система. При вскрытии признаки болезни Альцгеймера можно увидеть за 10–15 лет до появления внешних симптомов. При болезни Паркинсона мы можем не замечать, что что-то не так, пока не исчезнет половина дофаминовых нейронов.

Это показывает, насколько наш мозг пластичен. Если с машины снять два колеса из четырех, она никуда не поедет. Наша система, отвечающая за движения, в подобных условиях еще долго продолжит функционировать. Это настоящее чудо.

Насколько хорошими должны быть наши лекарства, чтобы мозг человека снова преодолел критический предел и восстановил нормальную работу?

Если бы наши лекарства могли прекратить ослабление и гибель нервных клеток при болезни Паркинсона за несколько лет до появления внешних симптомов, этого было бы достаточно. У человека не возникло бы двигательных нарушений.

В настоящее время мы разрабатываем препараты, которые не только замедляют этот процесс, но и могут восстанавливать значительную часть дофаминовых нейронов. В идеале это может означать, что мы могли бы довести людей до довольно хорошего состояния.

При помощи терапии на основе стволовых клеток можно было бы достичь того же. Однако у нас пока нет результатов испытаний на людях. Кроме того, пока неясно, сколько пересаженных клеток выживет — в экспериментах на животных погибают более 90 процентов из них. Несмотря на это, прогресс был довольно хорошим.

Насколько важно во время поиска новых лекарств понимать, как болезни и лекарства ведут себя на молекулярном уровне? Я намеренно вас провоцирую, но когда мы даже не можем до конца понять, что происходит в организме при приеме парацетамола, хочется сравнить поиск лекарства от заболеваний нервной системы с игрой в дартс в темной комнате.

Не все так плохо, но вопрос очень важный и умный. Логично, что при поиске лекарства от некоторых болезней, включая болезнь Паркинсона, мы могли бы точно знать, почему и как дофаминовые нейроны ослабевают и умирают. Знаем ли мы это сейчас? В общем, нет!

Сегодня можно с уверенностью сказать, что от 5 до 10 процентов случаев болезни Паркинсона являются наследственными. Мы знаем, что у пациентов есть мутация в одном или нескольких генах. Это помогает нам в диагностике. По крайней мере, мы получаем очень быстрый ответ — у меня мутация и, следовательно, высокий риск.

В остальном непонятно. Кроме моей лаборатории исследованиями занимаются десятки и десятки других центров по всему миру. Мы знаем, что клетки умирают, и ищем лекарство, которое поможет остановить это. Кроме того, у них исчезают отростки, через которые устанавливаются синаптические связи.

Однако нейрон без синаптического контакта так же хорош, как и человек без головы. От него мало толку. Поэтому мы также ищем лекарства, которые помогли бы замедлить исчезновение аксонов и дендритов и стимулировать, возможно, даже рост новых отростков. Сегодня у нас есть ряд интересных белков и небольших молекул, которые и в пробирке, и в испытаниях на животных могут это делать.

Теперь цель — довести до клинических испытаний. С одним таким белком, который мы нашли, это получилось. На данный момент мы знаем, что он безопасен для человека. Предварительные результаты также дают надежду на то, что он работает. Для применения лекарства необходимо продолжать исследования, а они дороги. В случае первой фазы речь идет о 5-10 млн евро, в случае второй фазы уже о 50 млн, а в случае третьей фазы сумма почти на порядок выше.

Многие люди не понимают, что передовые биомедицинские исследования стоят очень дорого. Университетам и научно-исследовательским институтам не хватает ресурсов. Например, за счет годового бюджета Таллиннского технического университета можно было бы организовать два клинических испытания II фазы.

Не только вы, но и десятки лабораторий по всему миру ищут варианты лечения. В то же время по меньшей мере 19 чрезвычайно дорогостоящих клинических испытаний третьей фазы пока не увенчались успехом. Почему это происходит? Не тестируются ли лекарства на слишком большом количестве безнадежных пациентов, и как можно улучшить перспективы успешного исхода?

На самом деле гораздо больше препаратов не работают на первом и втором этапах, где мы проверяем их безопасность и лечебный эффект вообще. На третьем этапе эффективность препаратов проверяется уже на широкой группе людей, и здесь возникают проблемы.

Лекарства часто испытывают на пациентах, у которых есть и другие заболевания. Они получают разные препараты, комбинация которых оказывается очень сложной. Именно из-за этого лекарства часто не действуют как надо. Кроме того, иногда медикаменты хорошо работают на одну группу пациентов, а на другую нет. Например, разница возникает в зависимости от пола и расы. Иногда различия чрезвычайно велики.

Стоит помнить, что разработкой лекарств на начальных этапах в основном занимаются небольшие компании, которые взяли идею из университетов или научно-исследовательских институтов. По закону они обязаны проводить эксперименты на животных перед клиническими испытаниями. Прежде чем перейти ко второй или третьей фазе, эти кандидаты в лекарства обычно скупаются крупными компаниями.

Это побуждает спешить и экономить на экспериментах. В конце концов, цель состоит в том, чтобы получить быструю прибыль для акционеров. Я часто это вижу, но так быть не должно. Может быть, государственный сектор мог бы взять на себя больше ответственности. Мы не можем всегда быть во власти частных компаний в производстве лекарств и вакцин.

Есть и другая сторона экономии. Если испытание терпит неудачу на второй или третьей фазе, обычно это означает, что это лекарство окажется на кладбище. Может, это и хороший препарат, но реанимировать его никто не собирается. Есть исключения. Например, в таком статусе находился один из самых эффективных препаратов от рака крови. Один миллионер принес его с кладбища, так сказать, чисто из личного интереса. Оказалось, что лекарство работает.

Как вы упомянули, часть препаратов, дошедших до третьей фазы, действует только на определенные группы людей, что говорит о необходимости более широкого, чем раньше, применения прецизионной медицины (персонифицированной медицины — прим. ред). В таком случае, какие изменения нам нужно внести в клинические испытания?

Мой хороший коллега Андрес Метспалу привел хорошее сравнение, которое мне тоже нравится. В настоящее время мы относимся к людям в Эстонии по тому же принципу, как если бы мы сказали всему населению Эстонии носить обувь 36-го размера. Это кажется полным абсурдом, но мы не думаем, что это смешно, когда принимаем лекарства.

Поэтому я думаю, что мы обязательно уже на этапе клинических испытаний должны начать выяснять, есть ли какие-то предпочтительные группы людей, на которых препарат действует лучше. Если испытания II фазы проведены должным образом и набралось достаточное количество участников, мы должны уже от них получить информацию, реагируют ли определенные пациенты на препарат лучше, чем другие.

Например, именно это произошло с белком GDNF, который борется с болезнью Паркинсона. Из пары десятков пациентов, получивших его, мы наблюдали радикальное исчезновение двигательных нарушений у половины. Это, на мой взгляд, совершенно ясно показывает, что мы имеем две разные группы. Поскольку речь не шла о сроке течения болезни Паркинсона, наличии других заболеваний или чего-то еще столь же простого, мы должны были перейти к работе над геномом.

Макрогенетические анализы генома, несомненно, значительно улучшат наше понимание. Если еще до начала третьей фазы исследований мы увидим какую-то разницу, мы сможем быть к ней готовы. Также может оказаться, что лекарство исключительно эффективно или имеет много побочных эффектов, когда его принимают с другим лекарством. Как говорилось ранее, мы изучаем мозг, который примерно в тысячу раз сложнее Млечного Пути.

И об устройстве которого мы еще сто лет назад совсем ничего не знали.

Геномика и медицинская химия в настоящее время развиваются чрезвычайно быстро. Я помню время, когда потребовалось три года, чтобы секвенировать участок ДНК и РНК длиной 120 нуклеотидов. В настоящее время весь геном человека секвенируется менее чем за день. Мы видим вещи, которые десять лет назад казались футуристическими. Через месяц после того, как коронавирус попал в Европу из Китая, у нас появились диагностические инструменты.

Примерно через полгода мы увидели первую вакцину, а вскоре после этого еще несколько других. При этом они работали на совершенно новых принципах. В школьные годы нам делали прививку от полиомиелита. Если бы сегодня людям сказали, что им тогда вводили, у них бы волосы на голове встали дыбом. Но тогда это спасало людей.

Принимая во внимания все факторы, мы довольно хорошо справились с короной, в том числе и в Эстонии. В некоторых странах погибло очень мало людей. Нужно ли было закрывать все общество? Это совсем другой вопрос. Легко быть умным задним числом.

Мы также ясно увидели, что происходит, когда у нас нет собственного производства и опыта в области клинической вирусологии. У нас могут быть хорошие друзья в Скандинавии и Европейском Союзе, но у нас должен быть свой маленький огород на случай неприятностей. Поэтому лаборатории BSL-3 (лаборатории третьего уровня биологической безопасности - прим. ред) в Тарту и Таллинне очень важны. Надеюсь, общество поняло, что без ученых нам не обойтись. Эти люди не рождаются из ниоткуда, когда возникает необходимость.

Точно так же, как эстонское правительство прекрасно понимало, что для вступления в НАТО необходимо вкладывать два процента ВВП в оборону, лица, ответственные за принятие решений, должны теперь понимать, что без надлежащих разработок, исследований и научной деятельности у нас нет будущего. У нас нет ресурсов, кроме собственного мозга. Его нужно хранить, защищать и использовать с умом.

Насколько строгими должны быть органы здравоохранения в ситуациях, требующих быстрого реагирования, а также в случае проблем, которые затрагивают общество более глубоко? Некоторое время назад ускоренное одобрение в США получил препарат от болезни Альцгеймера адуканумаб, который теперь подвергся резкой критике со стороны части научного сообщества. Как избежать таких противоречий?

Можно вспомнить сагу об инсулине. В 1921 году канадские исследователи показали, что он помогает регулировать уровень сахара при диабете первого типа. В следующем году его начали использовать для лечения людей без каких-либо клинических испытаний. Они перешли прямо от подопытного животного к пациенту.

Мне трудно сказать. Но мне кажется, что правила, устанавливаемые властями в сфере фармацевтики, уже очень строгие. Я мало знаю об эстонском Департаменте лекарственных средств, больше о европейском и финско-шведском. Когда мы обратились с нашим белком в Европейское агентство по лекарственным средствам, чтобы организовать с ними клинические испытания, их первой просьбой было сначала ввести белок двум людям в минимально возможной дозе, а затем подождать месяц или два. Никто так раньше не делал. Так мы и сделали.

Для всех новых лекарств невозможно заранее предсказать, вызовет ли оно на третьем этапе побочный эффект у определенных пациентов. У них может быть болезнь, о которой никто не знает, или они принимают какие-то специальные препараты. Мы сталкиваемся с неизбежностью того, что одни медикаменты будут работать, а другие нет. Я бы не стал делать этот процесс более строгим, потому что он и так крайне строгий и медленный.

Но есть и некоторый прогресс. В прошлом лекарства от болезни Паркинсона требовали клинических испытаний на мышах, крысах и крупных животных. В настоящее время крупных животных можно заменить дофаминовыми нейронами человека, выращенными в пробирках.

В каком-то смысле мы постоянно решаем не только техническую задачу, но и социологическую. Чем лучше или спокойнее остальная часть нашей жизни, тем меньше людей готовы идти на риск.

Хороший пример — первое лекарство от СПИДа — ингибитор обратной транскриптазы. Оно предотвращало копирование РНК ВИЧ и присоединение к ДНК человека. Это можно сравнить с тем, когда медведь в спячке уже не может проснуться. Результаты испытаний были совершенно фантастическими, но, к сожалению, препарат оказался еще и токсичным. Он убил одного пациента из десяти. Несмотря на это, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило его использование. Это было лучше, чем если бы все десять человек умерли от ВИЧ.

По сравнению со лженаукой такие соображения гораздо труднее донести до людей. Мы видим, как и в обществе, и во власти, рождаются основанные на псевдонауке решения. Как это возможно?

Научные проблемы сложны по своей сути. Например, человек может спросить меня, почему у него болезнь Паркинсона. Честно говоря, я должен сказать ему, что не знаю. Однако популист может сообщить, что это произошло из-за распыленного над полем удобрения. Один из 100 000 случаев действительно может быть с этим связан, но причина может быть и в другом. Но, в отличие от меня, у популиста есть четкий ответ, которому люди могут поверить.

Экологические проблемы требуют базового понимания современной биологии и генетики. У людей, в том числе у журналистов и лиц, принимающих решения на национальном уровне, таких знаний обычно нет. Часть проблемы заключается в том, что ученые в Европе не должны объяснять свою работу публике. Это дает популистам больше свободы действий. В Америке участие частных фондов в финансировании науки выше, и исследователям приходится больше практиковаться в том, как выступать и убеждать людей.

Мы видим результаты этого, например, в генетически модифицированных культурах, в которые был введен какой-то дополнительный ген, обычно всего один. Это немного, учитывая, что у фермерской моркови или картофеля на тысячи генов больше, чем у их диких сородичей. Тем не менее ГМО объявлены опасными, и немецкие зеленые поставили это на службу своей политической платформе. Их выращивают на полях США и Южной Америки почти 30 лет. В Азии их полно. Мы знаем, что их урожайность лучше, и это позволяет использовать меньше пестицидов.

Поэтому людей нужно больше просвещать, а ученым следует больше объяснять. Но нужно избегать преувеличений. Например, (президент США) Билл Клинтон и (премьер-министр Великобритании) Тони Блэр в 2002 году объявили, что геном человека секвенирован и все проблемы решены. На самом деле, на тот момент он даже не был секвенирован полностью.