В 2016 году фармаколог Сьюзен Хоулетт написала исследовательскую работу о том, как уровень гормонов во время беременности влияет на работу сердца, и отправила ее в научный журнал, пишет Nature.

Когда она получила комментарии рецензентов, то обнаружила, что двое из трех задали неожиданный вопрос: где ткани самцов мышей?

Хоулетт и ее коллеги из Университета Далхаузи в Галифаксе (Канада) изучали высокие уровни гормонов, связанные с беременностью, и потому использовали только самок животных. "Меня очень удивило то, что они хотели, чтобы мы повторили все на самцах", — сказала фармаколог.

Тем не менее они согласились, и результаты были опубликованы в 2017 году. Как и ожидалось, ученые не обнаружили влияния гормона прогестерона на работу сердца у самцов, тогда как у самок мышей гормон влиял на активность сердечных клеток.

У Хоулетт были смешанные чувства по поводу просьбы добавить самцов: "Запрос был очень серьезным и требовал проведения большого количества исследований". Но в целом, добавляет она, учитывать пол очень важно: "Я большой сторонник проведения экспериментов как на мужчинах, так и на женщинах".

Агентства по предоставлению грантов и академические журналы думают так же. За последнее десятилетие растущий список спонсоров и издателей, включая Национальный институт здравоохранения США (NIH) и Европейский Союз, просили исследователей включить представителей двух полов в их работу с клетками и моделями животных.

Этому есть две главных причины. Во-первых, в мире растет понимание того, что половые различия, часто связанные с гормональным профилем или генами в половых хромосомах, могут влиять на реакцию на лекарства и другие виды лечения. Например, пол влияет на реакцию людей на обычные лекарства, включая некоторые антибиотики. Во-вторых, включение в эксперимент особей обоих полов может повысить точность исследований, улучшить воспроизводимость и открыть новые горизонты для исследований. Так, ученые выяснили, что низкое кровяное давление может вызывать сердечно-сосудистые заболевания у женщин, а у мужчин такое встречается реже. Другой пример связан с COVID-19. От этой болезни умирает больше мужчин, в то время как у женщин чаще возникает затяжной коронавирус.

Мы не знаем, как лекарства влияют на женщин

По мере того как все больше и больше женщин выходили на исследовательскую арену в середине и конце двадцатого века, некоторые из них начали замечать, что во многих клинических исследованиях не учитывались представители двух полов.

Отчасти это было реакцией на трагедию: было обнаружено, что использование седативного средства под названием талидомид во время беременности вызывает врожденные аномалии. В 1977 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендовало исключить почти всех женщин, которые могли забеременеть, из клинических испытаний на ранней стадии — тех, которые проверяют безопасность и эффективность терапии на здоровых добровольцах. Политика, направленная на защиту женщин, в конечном итоге привела к тому, что мы не знаем, как на женщин влияют многие лекарства.

Исследователи и спонсоры начали понимать, что исключение значительной части населения или смешение полов имеет клинические последствия. В результате в 1990 году Национальный институт здравоохранения США (NIH) учредил Управление исследований женского здоровья (ORWH), а три года спустя начал требовать, чтобы женщины были включены в клинические исследования.

Однако в фундаментальной науке пол до недавнего времени не учитывался. Около десяти лет назад научные журналы и спонсоры начали устранять дисбаланс. В 2010 году Канадские институты исследований в области здравоохранения ввели требование о включении анализа пола и гендера; в 2013 году ЕС ввел аналогичные директивы, которые стали обязательными к исполнению в 2020 году. В 2016-м, когда команду Хоулетт попросили добавить в свою работу второй пол, NIH принял политику, призывающую к включению двух полов в исследования с участием клеток, тканей и животных, чтобы найти сигналы половых эффектов задолго до начала каких-либо клинических исследований.

Сообщество издателей научных журналов настаивает на такой же ясности. В 2016 году они опубликовали руководство "Половое и гендерное равенство в исследованиях" (SAGER), в котором изложено, как сообщать о различиях по признаку пола в опубликованных исследованиях. Отдельные издательства, в том числе Springer Nature (которое издает Nature), придерживаются собственной политики, побуждающей исследователей сообщать о результатах с разбивкой по полу, определяемому как набор биологических признаков, а иногда также и по социальному гендеру.

Сложности в учете половой принадлежности

Учет пола в исследованиях на животных и клетках не так прост, как может показаться. Разграничение полов на основе общих показателей, таких как анатомия, упускает из виду особенности работы гормонов — ключевых действующих лиц во многих выявленных или потенциальных различиях между мужчинами и женщинами. По словам Джессики Толлкун, молекулярного биолога из лаборатории Колд-Спринг-Харбор в Нью-Йорке, люди, которые не имеют образования в области эндокринологии, "могут не знать этих вещей". 

Определение пола как грубой двоичной системы, основанной на хромосомах или на конкретной анатомии, может быть слишком ограниченным. Некоторые виды, такие как червь-нематода (Caenorhabditis elegans), имеют один пол, производящий только сперматозоиды, и другой, производящий как сперматозоиды, так и яйцеклетки. И у огромного количества видов пол определяется средой, а не хромосомами. А некоторые виды могут менять пол в течение жизни.

Критики также утверждают, что в этой политике есть логистическая проблема: включение двух полов потребует больше животных. "Существует предположение, что если вы проводите исследования на мышах и хотите учитывать оба пола, вам придется удвоить количество мышей", — говорит Ирен Мигель-Алиага, генетик из Имперского колледжа Лондона, которая помогла сформировать мандат на использование обоих полов, запущенный Советом медицинских исследований Великобритании в начале этого года. Удвоение может понадобиться, если половые различия определяют гипотезу исследования, но для исследовательских целей "у вас просто должно быть достаточно животных, чтобы сказать, относится ли то, что вы находите, к обоим полам", — говорит она.

В среднем размер выборки придется увеличить на одну треть, чтобы соответствовать этой планке. Однако, по словам Эван Розен, заведующим отделением эндокринологии, диабета и обмена веществ в Медицинском центре Бет Исраэль Диаконисс в Бостоне, штат Массачусетс, проблема стоит в дороговизне работы: "Один разочаровывающий аспект этой новой позиции заключается в том, что NIH часто требует, чтобы мы проводили исследования на самках мышей, но отказывается предоставить достаточно средств".

Ранее в этом году он и его команда опубликовали обширный атлас типов жировой ткани (называемой белой жировой тканью) человека и мыши, и столкнулись с интересной проблемой: большинство исследований на мышах в этой области проводится на самцах, у которых, как правило, намного больше жира, чем у самок. Напротив, большинство образцов у людей берут во время операции по снижению веса, в которой преобладают пациенты женского пола. В конце концов, говорит Розен, "мы увидели большие различия между худыми и тучными людьми, худыми мышами и тучными мышами, но пол как средство сравнения исчез".

Прогресс все же есть

Несмотря на тернистый путь, принятые в начале 1990-х годов принципы привели к ряду важных медицинских открытий. Так что, возможно, в области фундаментальных исследований через несколько лет тоже появятся свои открытия.

Например, существуют половые различия в электрической реакции сердца на несколько классов лекарств, включая антидепрессанты и антибиотики. В результате теперь для некоторых лекарств рекомендуется корректировка дозы в зависимости от пола.

Стероидные гормоны, такие как эстрогены и андрогены, считаются основными факторами различий между мужчинами и женщинами. Например, женщины метаболизируют пропранолол, лекарство от кровяного давления из класса, известного как бета-блокаторы, медленнее, чем мужчины. Исследователи считают, что подобные эффекты могут оказывать связанные с полом стероидные гормоны, воздействующие на печень. Другие факторы могут включать размер и состав тела, такие как отношение количества жира к количеству мышечной массы, которое, как правило, выше у женщин.

Анализ сердечно-сосудистых рисков, связанных с систолическим артериальным давлением, проведенный в 2021 году, показывает, что происходит, если данные для двух полов объединяются, а не анализируются должным образом. Авторы обнаружили, что при объединении данных диапазоном повышенного риска было систолическое давление 120–129 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.). Но анализы с разбивкой по полу показали, что для женщин риск фактически начинает расти, когда систолическое артериальное давление превышает 110 мм рт. ст. Если другие исследования подтвердят эти выводы, результатом будет коренное изменение в расчете риска сердечно-сосудистых заболеваний.