Нейроны в человеческом мозге могут быть такими же старыми, как и сам организм, и должны функционировать всю жизнь. Такой почтенный возраст нервных клеток может быть основным фактором риска нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Решающим для понимания этих видов заболеваний является изучение того, как нейроны функционируют с течением времени и сохраняют контроль. Это потенциально открывает двери для терапевтического противодействия процессам старения.

Последняя совместная публикация Мартина Хетцера, Томохиса Тода и их коллег дает новый взгляд на эту малоизученную область. Им удалось впервые на модели млекопитающего показать, что РНК — группа молекул, важных для различных биологических процессов внутри клетки, — может сохраняться на протяжении всей жизни. Ученые выявили в ядрах нервных клеток мышей специфические РНК с геномзащитными функциями, которые остаются стабильными в течение двух лет, охватывающих всю их жизнь. Результаты, опубликованные в журнале Science, подтверждают важность долгоживущих ключевых молекул для поддержания функции клетки.

Внутренняя часть клеток очень динамична. Некоторые компоненты постоянно обновляются; другие остаются неизменными всю жизнь. Это похоже на город, в котором старые здания сливаются с новыми. Например, ДНК, обнаруженная в ядре – сердце города – так же стара, как и сам организм. "ДНК в наших нервных клетках идентична ДНК в развивающихся нервных клетках в утробе матери", — объясняет Хетцер.

В отличие от стабильной ДНК, которая постоянно восстанавливается, РНК, особенно информационная РНК (мРНК), образующая на основе информации ДНК белки, характеризуется своей временной природой. Однако клеточная сфера действия выходит за рамки мРНК и включает группу так называемых некодирующих РНК. Они не превращаются в белки; вместо этого они вносят свой вклад в общую организацию и функционирование клетки. На протяжении долгого времени продолжительность их жизни оставалась загадкой. До настоящего времени.

РНК, сохраняющиеся всю жизнь

Для того чтобы найти ответы, ученые пометили РНК в мозгу новорожденных мышей. "Для этой маркировки мы использовали аналоги РНК — структурно подобные молекулы — с небольшими химическими крючками, которые прикрепляют флуоресцентные молекулы к реальным РНК", — объясняет Хетцер. Это гарантировало эффективное отслеживание молекул и получение мощных микроскопических снимков в любой момент времени жизни мышей.

"Удивительно, но наши первоначальные изображения показали наличие долгоживущих РНК в различных типах клеток мозга. Нам пришлось дополнительно проанализировать данные, чтобы идентифицировать те, которые находятся в нейронах", — объясняет Хетцер.

Совместными усилиями исследователи смогли сосредоточиться исключительно на долгоживущих РНК в нейронах. Они количественно оценили концентрацию молекул на протяжении всей жизни мыши, исследовали их состав и проанализировали положение.

В то время как средняя продолжительность жизни людей составляет около 70 лет, типичная продолжительность жизни мыши – 2,5 года. Через год концентрация долгоживущих РНК была несколько снижена по сравнению с новорожденными. Однако даже через два года они оставались обнаруживаемыми, что указывает на сохранение этих молекул на протяжении всей жизни.

РНК помогают защитить геном

Кроме того, ученые доказали важную роль долгоживущих РНК в клеточном долголетии. Они обнаружили, что такие РНК-рекордсмены в нейронах состоят из мРНК и некодирующих РНК и накапливаются вблизи гетерохроматина — плотно упакованной области генома, обычно содержащей неактивные гены. Затем они дополнительно исследовали функцию этих долгоживущих РНК.

В молекулярной биологии наиболее эффективный подход для достижения этой цели — уменьшение интересующей молекулы и наблюдение за последующими эффектами. "Как следует из названия и наших предыдущих экспериментов, эти долгоживущие РНК чрезвычайно стабильны", — говорит Хетцер. Поэтому ученые применили подход in vitro (вне живого организма), используя нейрональные клетки-предшественники — стволовые клетки, способные давать начало нервным клеткам, включая нейроны. Модельная система позволила ученым вмешиваться в работу РНК. Выяснилось, что снижение количества вызывало проблемы в архитектуре гетерохроматина и стабильности генетического материала, что в конечном итоге влияло на жизнеспособность клеток. Таким образом, была выяснена важная роль долгоживущих РНК в клеточном долголетии.

Авторы исследования подчеркивают, что РНК-рекордсмены могут участвовать в длительной регуляции стабильности генома. "Пожизненное поддержание клеток во время старения предполагает увеличение продолжительности жизни ключевых молекул, таких как РНК, которые мы только что идентифицировали", — добавляет Хетцер. Однако точный механизм остается неясным, поэтому предстоящие исследовательские проекты в лаборатории Хетцера направлены на поиск недостающих звеньев и понимание биологических характеристик долгоживущих РНК.

Исследование было опубликовано в Science.